III型過敏症反応

Type III Hypersensitivity Reaction

Last Update: May 22, 2023.

Norina Usman; Pavan Annamaraju.
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過敏症反応は、抗原に対する不適切または過剰に反応する免疫反応であり、望ましくない影響をもたらします。症状は通常、抗原に少なくとも 1 回さらされたことがある人に現れます。タイプ III 反応を他の過敏症反応と区別する主な特徴は、タイプ III 反応では、抗原抗体複合体が組織に沈着する前に循環系で事前に形成されることです。このアクティビティでは、タイプ III 過敏症反応のさまざまな疾患の評価と治療について概説し、この疾患の患者の評価と治療における専門職連携チームの役割に焦点を当てます。

目的:

• III 型過敏症反応の病因について説明します。
• III 型過敏反応の病態生理学を要約します。
• III 型過敏症反応の管理について説明します。
• 患者の転帰を改善できる専門職連携チーム戦略を確認します。

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導入

過敏症反応は、抗原に対する不適切または過剰反応的な免疫反応であり、望ましくない影響をもたらします。症状は通常、抗原に少なくとも 1 回さらされたことがある人に現れます。過敏症反応は 4 つのタイプに分類できます。

• タイプI – IgEを介した即時反応
• タイプ II – 抗体媒介性細胞傷害反応（IgG または IgM 抗体）
• タイプIII – 免疫複合体介在反応
• タイプIV – 細胞性遅延型過敏反応

III 型過敏症反応では、異常な免疫反応は「免疫複合体」と呼ばれる抗原抗体凝集体の形成によって媒介されます。[1]免疫複合体は皮膚、関節、血管、糸球体などのさまざまな組織に沈殿し、古典的な補体経路を誘発します。補体の活性化により炎症細胞 (単球および好中球) が動員され、免疫複合体の部位でリソソーム酵素およびフリーラジカルが放出され、組織損傷を引き起こします。

III型過敏症反応を伴う最も一般的な疾患は、血清病、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、農民肺（過敏性肺炎）、関節リウマチです。III型反応を他の過敏症反応と区別する主な特徴は、III型反応では抗原抗体複合体が組織に沈着する前に循環血中で事前に形成されることです。[2]

病因

血清病は、抗毒素、ワクチン、抗毒素、ストレプトキナーゼなど、他の種のタンパク質部分 (異種タンパク質) を含む薬剤によって引き起こされます。異種タンパク質は、免疫反応を引き起こす抗原として作用します。ウサギ、馬、またはマウスの血清に似た抗胸腺細胞グロブリン (OKT-3) から調製されたモノクローナル抗体とポリクローナル抗体は、III 型過敏症反応を引き起こすことがわかっています。

血清病様反応（SSLR）は、合成モノクローナル抗体（キメラタンパク質）でみられることがあります。関節リウマチやクローン病の治療に使用されるインフリキシマブや、喘息の治療に使用されるオマリズマブは、SSLRと関連していることが知られています。[3]

昆虫、ダニ、蚊に刺されると血清病を引き起こす可能性があります。[4]

B 型肝炎や細菌性心内膜炎などの感染症は、循環免疫複合体を形成するための抗原の継続的な発生源となります。

III型過敏症反応に関与する薬剤の他の例としては、セファロスポリン、シプロフロキサシン、フラゾリドン、グリセオフルビン、リンコマイシン、メトロニダゾール、パラアミノサリチル酸、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、アロプリノール、バルビツール酸、ブプロピオン、カプトプリル、カルバマゼピン、フルオキセチン、ペニシラミンなどがある。[5] [6]

疫学

血清病の年間発生率は低い。あるメタアナリシスでは、クロタリンヘビの毒注入に使用されるクロタリダエ多価免疫Fab抗毒素の投与後の血清病の発生率は0.13％であった。[7] 別の遡及的研究では、馬およびヒト由来の狂犬病免疫グロブリンに対する血清病様反応は10歳未満ではそれぞれ0.05％および0.01％とまれであった。[8]セファクロル関連血清病様疾患の文献レビューでは、その発生率は投薬コースあたり0.2％未満であり、ほとんどの症例は5歳未満の小児に発生していることが判明した。[9]

さらに、血清病を発症する確率は投与量に依存し、抗原の種類によって異なります。例えば、馬由来の狂犬病抗血清に関連する血清病は、破傷風抗毒素に関連する血清病よりも可能性が高いです（16.3％対2.5％～5％）。[10]

病態生理学

抗原にさらされると、個人の免疫系は4～10日後に抗体を生成することで反応します。抗体は抗原と反応して免疫複合体を形成し、循環して血管壁に拡散し、そこで補体の固定と活性化を開始します。これらの免疫複合体は補体とともに多形核白血球をその部位に流入させ、タンパク質分解酵素の放出によって組織損傷が発生します。[11] [12] このプロセスは3つの段階で行われます。

1: 免疫複合体の形成: 内因性または外因性の抗原への曝露により、抗体の形成が引き起こされます。外因性抗原は、感染性微生物や医薬品などの外来タンパク質です。内因性抗原は、自己抗体が生成される自己抗原です (自己免疫)。どちらの場合も、抗原は抗体に結合して循環免疫複合体を形成し、その後、血漿から移動して宿主組織に沈着します。

2: 免疫複合体の沈着:免疫複合体の病原性は、抗原抗体比に部分的に依存します。抗体が過剰になると、複合体は不溶性となり、循環せず、リンパ節や脾臓のマクロファージによって貪食されます。しかし、 抗原が過剰になると、凝集体は小さくなります。 血液が尿や関節液などの液体に変わる臓器では、凝集体は循環から自由に濾過されます。そのため、免疫複合体は糸球体や関節に影響を及ぼします。

3: 炎症反応:免疫複合体の沈着後、最終段階では古典的経路が活性化され、C3a と C5a が放出され、マクロファージと好中球が動員されて組織に炎症性損傷を引き起こします。部位に応じて、血管炎 (血管)、関節炎 (関節)、または糸球体腎炎 (糸球体) の症状が発生します。

歴史と身体

免疫複合体媒介疾患の臨床症状は、抗原の種類と曝露経路によって異なります。たとえば、抗原の静脈内侵入は、血管炎、関節炎、糸球体腎炎を引き起こす可能性があります。吸入侵入は、過敏性肺炎と呼ばれる肺症候群として現れる可能性があります。抗原の局所注射は、アルサス反応と呼ばれる壊死性皮膚病変を引き起こす可能性があります。真皮および皮下脂肪の血管の免疫複合体関連炎症は、紫斑、結節性紅斑（下肢の前面の圧痛のある赤い結節）、または多形紅斑（粘膜の関与が最小限の標的病変で、下肢によく見られる）などの症状を呈する可能性があります。

一般的な免疫複合体介在性疾患の病歴と身体検査所見を以下に説明します。

血清病: 抗生物質が登場する前は、猩紅熱や肺炎の患者の治療にウマ血清が使用されていました。宿主抗体はウマ血清中の非自己抗原と結合して免疫複合体を形成し、関節、内皮下層、糸球体のメサンギウムに沈着します。血清病の典型的な症状は、発疹、関節炎、発熱です。腎障害ではタンパク尿がみられます。症状は抗原への曝露後 1 ～ 2 週間で現れます。貪食系が免疫複合体を除去するため、数週間で症状は解消し、全般的に予後は良好です。現代では、血清病は異種 (非ヒト) タンパク質 (例: ウマ抗ヘビ毒) またはキメラ抗体 (リツキシマブ/マウス-ウサギキメラ抗 CD-20) への曝露と関連しています。[13]発熱、発疹、関節痛などの血清病様反応（SSLR）は、セファクロルやペニシリンなどの薬剤に含まれる抗原によって引き起こされることがあります。[9] SSLRの正確なメカニズムはまだ不明ですが、細胞に直接毒性のある薬剤代謝物が関与している可能性があります。SSLRには、血管炎や糸球体腎炎などの血清病の特徴は見られません。 

過敏性肺炎（HP）： HPは 外因性アレルギー性肺胞炎とも呼ばれ、肺胞、間質、終末細気管支、肺実質に免疫複合体が沈着する呼吸器症候群です。抗原を吸入すると、IgEを介したアレルギー免疫反応が誘発されます。[14]しかし、特定のアレルゲンは主にIII型過敏症と一致するIgG反応を引き起こします。抗原は、職場や家庭に存在する微生物、タンパク質（植物または動物由来）、または化学物質（有機および無機）です。[15] HPのよく研究されている実体は農家の肺で、農業従事者は作物に生育する好熱性カビ（ Micropolyspora faeniおよびThermoactinomyces Vulgarisの胞子）からの抗原にさらされます。 HPのもう一つの例は鳥類愛護家病であり、病因となる鳥類関連抗原には免疫グロブリン、鳥の糞中に存在する腸粘液、または羽毛のワックス状の被膜などが含まれる。[16] 

HPの診断には強い疑いが必要です。患者の環境および職業上の曝露に関する情報を引き出すために、徹底的な病歴聴取を行う必要があります。[17]急性期（抗原曝露の2〜9時間）には、発熱、咳、呼吸困難の症状が現れ、24時間以内にピークを迎えます。抗原への再曝露により、呼吸困難が悪化する可能性があります。慢性曝露では、呼吸器症状とともに体重減少がみられることがよくあります。身体検査では、吸気時のラ音、チアノーゼ、ばち状指、または右心不全の兆候が明らかになることがあります。

全身性エリテマトーデス（SLE）： SLEは多臓器に影響を及ぼす自己免疫疾患です。この疾患は、宿主組織成分に対するIgGおよびIgM自己抗体が循環していることが特徴です。ほとんどの場合、抗体は二本鎖DNA、ヒストン、リボ核タンパク質などの核の部分を標的としています。一部の患者では、血小板、赤血球、好中球、リンパ球などの細胞に対する自己抗体が存在する場合があります。プロトロンビン活性化因子複合体またはカルジオリピンのリン脂質部分に対する自己抗体は、凝固亢進状態を引き起こす可能性があります。複数の臓器系にまたがる主な臨床徴候と症状を以下に示します。[18]

• 全般：発熱、体重減少、疲労
• 筋骨格系：関節痛、関節炎、筋肉痛
• 粘膜皮膚：光線過敏症を伴う頬部（蝶形）発疹、口腔内潰瘍、脱毛症
• 心臓：心膜炎、心内膜炎、心筋炎
• 血管：レイノー現象、主に小血管の血管炎で、点状出血、紫斑、表在性潰瘍として現れる 
• 肺：胸水、咳、呼吸困難
• 消化器：吐き気、嘔吐、腹痛
• 腎臓：糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、無症候性血尿またはタンパク尿、腎機能低下
• 血液学的：貧血、白血球減少症、溶血、血栓症、妊娠中の胎児喪失
• 中枢神経系：頭痛、発作、脳卒中
• SLE では、筋骨格系、粘膜皮膚系、および肺系が最も一般的に影響を受けます。

連鎖球菌感染後糸球体腎炎（PSGN）： A群β溶血性連鎖球菌の腎炎誘発株によって引き起こされる免疫複合体の糸球体沈着がPSGNの原因となります。症状は通常、連鎖球菌咽頭感染後1～3週間、皮膚感染の場合は3～6週間で現れます。主な症状としては、顕微鏡的または肉眼的血尿、タンパク尿、高血圧、浮腫、血清クレアチニン値の上昇などが挙げられます。[19]

評価

血清病では、白血球分画を含む全血球算定 (CBC) で、好中球減少、好酸球増多、または血小板減少がみられることがあります。肝炎血清学検査を実施して、B 型肝炎感染を評価できます。炎症マーカー、赤血球沈降速度 (ESR)、および C 反応性タンパク質 (CRP) が上昇します。補体消費により、C3、C4、および CH50 レベルが低下します。尿検査で軽度のタンパク尿がみられることがあります。皮膚病変を生検すると、非特異的な白血球破砕性血管炎がみられることがあります。血清病を確定診断できる単一の検査はありません。診断は主に、抗原曝露と、発熱、関節炎、発疹などの典型的な臨床症状との時間的関連性に基づいています。

HP では、末梢血好酸球数は通常正常です。総 IgG レベルはしばしば上昇しています。患者の血清中の疑われる原因物質に対する沈降抗体を検査することはできますが、この検査の感度は低いです。HP の急性期では、胸部 X 線で、両側の間質性および肺胞結節性浸潤が斑状または均一に認められることがあります。慢性の場合は、線維性変化が認められます。高解像度 CT スキャン (HRCT) は胸部 X 線よりも感度が高く、構造変化を詳細に示すのに役立ちます。気管支肺胞洗浄液中のリンパ球の 50% 以上は HP を示唆します。HP を診断するためのゴールド スタンダード検査はありません。[20] [15]

SLE の評価には、CBC と分画代謝パネル、補体レベル、抗体の存在の確認が含まれます。ANA は感度が高く、SLE ではほぼ普遍的な所見です。抗 dsDNA 抗体と抗スミス抗体は、SLE の診断に特異的です。腎炎の可能性を評価し、タンパク尿を定量化するために、顕微鏡検査と尿スポット タンパク質とクレアチニンの比率による尿検査を実施する必要があります。ループス腎炎の確定診断と分類には腎生検が必要です。肺と関節の症状の評価には、適切な画像検査が必要です。

PSGN では、ストレプトリジン O、ストレプトキナーゼ、またはデオキシリボヌクレアーゼ B に対する抗体が、症例の最大 94.6% で上昇する可能性がある。[21] 補体レベルは低い。顕微鏡による尿検査では、タンパク尿、血尿、赤血球円柱を判定できる。腎生検では、光学顕微鏡で増殖性変化が見られることがあり、免疫蛍光法では、メサンギウムおよび糸球体毛細血管壁に C3 および IgG がびまん性顆粒状パターンで沈着し (星空のような外観)、電子顕微鏡では免疫複合体の沈着が上皮下隆起として明らかになる。咽頭培養は、一般臨床診療で咽頭痛を呈する患者のうち、A 群連鎖球菌の培養が陽性となるのはわずか 10～20% であるため、信頼できる検査ではない。[22]

免疫複合体媒介疾患の評価に関連する一般的な検査を以下にまとめます。

血

• 白血球分画を含むCBC、完全な代謝パネル
• 末梢血塗抹標本
• ESR、CRP
• 補体レベル
• 定量血清免疫グロブリン – IgG および IgM
• 肝炎血清学と血清クリオグロブリン
• 抗体検査 – ANA、抗dsDNA、リウマチ因子、抗ヒストン、抗スミス、抗（SS-A）、抗（SS-B）、抗赤血球、抗血小板、抗好中球抗体
• ストレプトザイム検査（5種類の連鎖球菌抗体を測定） – 抗ストレプトリジン（ASO）、抗ニコチンアミドアデニンジヌクレオチダーゼ（抗NAD）、抗ヒアルロニダーゼ（AHase）、抗ストレプトキナーゼ（ASKase）、抗DNAse B抗体

尿

• 顕微鏡による尿検査
• 尿スポットタンパク質/クレアチニン（PC）比
• 24時間尿タンパク質

画像研究

• X線
• CTスキャン

アレルギー皮膚テスト

• 皮膚プリックテストは、動物、食品、植物、病原体、環境汚染物質などのさまざまなアレルゲンを使用して行われます。

特別な手順

• 皮膚生検
• 腎生検
• 気管支鏡検査

文化

• 血液培養
• 皮膚培養
• 咽頭培養

治療/管理

タイプ III 過敏症反応は、臨床症状に基づいて治療できます。

• 原因物質の除去はIII型過敏症反応の治療の中心となる。[23]
• 抗ヒスタミン薬や非ステロイド性抗炎症薬は症状の緩和に効果がある。[24]
• 重症の場合、炎症を抑えるためにコルチコステロイドが使用されます。また、過敏症を予防するための前投薬としても使用されます。[25]
• アレルゲンへの曝露を避けることは、HP の管理に不可欠です。さらに、炎症症状のある患者にはコルチコステロイドが役立ちます。
• SLEは個々の患者の病状に基づいて治療されます。ヒドロキシクロロキンはすべてのSLE患者の長期治療に不可欠です。[26]抗マラリア薬、コルチコステロイド、非生物学的DMARDS、非ステロイド性抗炎症薬、生物学的DMARDSは、SLEの治療に使用される他の薬剤です。
• 血行動態の不安定性、生命を脅かす症状、または診断がはっきりしない場合は、患者を入院させる必要があります。
• 多くの感染症および自己免疫疾患は、III 型過敏症反応に関連しています。リウマチ専門医、免疫学者、感染症専門医との相談を検討する必要があります。
• 自己免疫疾患（例：SLE）の治療には、ヒドロキシクロロキン、NSAID、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、タクロリムスのいずれか、またはそれらの組み合わせが含まれます。[27]

鑑別診断

I 型および II 型の過敏症反応は、III 型過敏症と同様に抗体を介した反応です。臨床的特徴は重複することがあります。 

I 型過敏症または即時型過敏症は、肥満細胞を覆う既成の IgE 抗体によって媒介されます。IgE 抗体は遊離アレルゲン (抗原) によって架橋され、肥満細胞の脱顆粒とヒスタミンおよび炎症性メディエーターの放出を引き起こします。I 型過敏症が媒介する症状の例は次のとおりです。

• アナフィラキシー
• 気管支ぜんそく
• アレルギー性鼻炎
• 食物アレルギー

タイプ II 過敏症は、補体の有無にかかわらず循環細胞 (血小板、赤血球) をコーティング (オプソニン化) する IgG 抗体と IgM 抗体によって媒介されます。オプソニン化により、細胞はマクロファージと好中球による貪食または補体媒介溶解の標的になります。その他の場合では、抗受容体抗体が受容体 (抗アセチルコリン受容体など) の正常な機能を妨害します。タイプ II 過敏症媒介疾患の例:

• 自己免疫性溶血性貧血
• 自己免疫性血小板減少性紫斑病
• 急性リウマチ熱
• 良い牧草地症候群
• 重症筋無力症
• バセドウ病
• 悪性貧血 
• ANCA血管炎

予後

III 型過敏症反応の予後は、疾患と基礎にある併存疾患によって異なります。血清病の予後は良好です。症状は通常、原因物質の投与中止後 1 ～ 2 週間で解消します。過敏性肺炎は、進行性の症状を伴う長期の罹患状態となる場合があります。予後不良の指標としては、長期または高強度の曝露、高齢、指のクラブ化、肺の線維化などがあります。[15]  SLE などの自己免疫疾患は、高血圧、腎不全、感染症などの合併症を伴うことがよくあります。SLE 患者の 40% ～ 75% がループス腎炎を発症し、10% が ESRD に進行します。[28] [29]  5 年、10 年、15 年の生存率は、それぞれ 96%、93%、76% の範囲です。[30]

合併症

III 型過敏症反応に関連する合併症には以下のものがあります。

 血清病

• 血管炎
• 急性腎障害、糸球体腎炎

過敏性肺炎

• 肺胞炎
• 肺線維症/拘束性肺疾患
• 肺性心

慢性リンパ性白血病

• 高血圧 
• 感染症
• 血栓症
• 糸球体腎炎、末期腎疾患
• 流産

連鎖球菌感染後糸球体腎炎

• 透析を必要とする急性腎障害
• 慢性腎臓病
• タンパク尿
• 高血圧

抑止と患者教育

患者は、過敏症反応を引き起こす可能性のある抗原への曝露を避ける必要があります。職業上の危険がある場合、職場での適切な予防措置や仕事の性質の変更を検討する必要があります。薬剤関連の反応は、薬剤アレルギーリストと関連する副作用を注意深く確認することで回避できます。患者は、問題となる薬剤のブランド名と一般名をよく理解しておく必要があります。過敏症反応を防ぐには、同様の成分を含む薬剤も避ける必要があります。誘発物質への繰り返しの曝露は、病気の悪化につながる可能性があることを強調することが重要です。

医療チームの成果の向上

タイプ III 過敏症反応は、薬剤、自己免疫疾患、または感染症に関連している可能性があります。さらに、複数の臓器系に影響を及ぼす可能性があり、さまざまな専門分野の専門知識が必要になる場合があります。最良の臨床結果を得るには、医師、中級レベルの医療従事者 (NP および PA)、看護師、薬剤師、および栄養士による専門職間のコミュニケーションとケアの調整が不可欠です。自己免疫疾患を患っている患者の多くは、コルチコステロイドやその他の免疫抑制剤を服用しています。そのため、地域の臨床医、薬剤師、およびその他の補助スタッフが、患者の短期的および長期的な副作用を監視する上で重要になります。

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開示: Norina Usman は、不適格な企業との関連する金銭的関係を一切持たないことを宣言します。

開示: Pavan Annamaraju は、不適格な企業との関連する金銭関係を一切持たないことを宣言します。